A-vitamin

Retinol

A retinában található
Alkohol jellegű

Történeti áttekintés

I.e. 1600 táján az ókori Egyiptomban a szürkületi vakságot (farkasvakság) nílusi halak
májával gyógyították a papok.

Az ókori orvosok (Dioskurides Galanus, Oreibasus, Aetius, a görög Celsius,
az arab Ali ben Isa) a farkasvakság gyógyítására különböző állatok máját javasolják.

1904. Mori (Japán) beszámol arról, hogy a megelőző években Japán belső, szárazföldi területein több ezer rosszul táplált kisgyereket sújtott a hikan-kórnak nevezett súlyos szembetegség, mely számos áldozatot is követelt.

A tünetek között először a kötőhártya kiszáradása, majd farkasvakság, végül teljes
vakság jelentkezik. Gyógyításuk halmájolajjal, angolnazsírral és csirkemájjal lehetséges.

1906. Hopkins (Cambridge)
Megállapítja, hogy patkányokat tejfehérjéből, szénhidrátból, zsírból és sóból álló keverékkel etetve az állatok növekedése lelassul. Az étrendet friss tejjel kiegészítve az állatok növekedése normális lesz.

1912. Hopkins
Javasolja, hogy a táplálék azon komponenseit, melyek a szénhidrátok, zsírok, fehérjék és sók mellett a táplálkozáshoz elengedhetetlenül szükségesek, „járulékos komponensek”-nek nevezzék.

1913. McCollum és Davis (New Haven, USA, Yale Egyetem).
Éterrel extrahált táplálékkal etetett fiatal patkányok növekedése megáll, sőt az állatoknál kötőszövet-gyulladás, szemszárazság (xerophtalmia) és farkasvakság (hemeralopia) is
megfigyelhető. A szembetegségek tünetei halmájolaj etetésével megszüntethetők.
A tej, tojássárgája, vaj (Osborn és Mendel, 1913) szintén igen hatásos, míg egyes növényi olajok (mandulaolaj) és a sertészsír kevésbé hatékony.

A zsírokban és olajokban egy létfontosságú növekedési faktor van, melyet 1915-ben McCollum zsíroldékony ’A’ faktornak nevez el.

1920-ban Drummond
javaslatára ez az ’A’ faktor az A-vitamin nevet kapja a Casimir Funk által 1912-ben alkotott ’vita amine’ fantázianév alapján.

Az 1920-as évektől a kutatók között már általánosan elterjedt az a vélemény, hogy a helytelen és hiányos táplálkozás következtében kialakuló A-vitamin-hiány a fejlődés/növekedés lassulásához, majd leállásához, valamint súlyos szembetegség
kialakulásához vezet.

Ez utóbbi neve: xerophtalmia. Ez az oka, hogy az A-vitamint antixeroptalmia-faktorként is említik.

Green és Mellanby (1928) megállapítja, hogy A-vitamin hiányában csökken az ember fertőzésekkel szembeni ellenálló-képessége.

A humán orvosi gyakorlatban csak az 1940-es évektől kezdődően válik elfogadottá az a nézet, hogy A-vitamin hiányában az ektodermából fejlődött részek károsodhatnak.

Ha a beteg étrendje megfelelő mennyiségben kiegészül bizonyos zsírnemű ételekkel (tej, vaj, tojás, halzsír, különböző olajok), a tünetek megszüntethetők, ill. visszafordíthatók (repalábilisek).

A betegséget a vitamin hiánya okozza: hiánybetegség!

1919. Steenbock (Wisconsin, USA).

A sárgarépából éterrel kivont vörös színű karotin az ’A’ faktorhoz hasonló élettani hatású. Úgy gondolja, hogy a hatást nem a karotin, hanem a mellette szennyezőként jelenlévő ’A’ faktor okozza.

1920. Osborn és Mendel.
Egyes zöld növények pigmentanyagai viszonylag magas A-vitamin-aktivitást mutatnak. Szerteágazó kutatások indulnak a növényekből korábban már előállított karotin és karotinoid-származékok hatékonyságának vizsgálatára.

1920. Kutatások az állati eredetű A-vitamin és a növényi eredetű pigmentek (karotinoidok) kinyerésére és azonosítására. Az A-vitaminhoz és a karotinhoz kapcsolódó kutatások a továbbiakban összefonódnak, számos félreértéssel, részeredménnyel és ellentmondással.

Az izolálási kísérletek főképp tengeri halak – elsősorban tonhal – májából és vajból történtek.

1922. Takahashi (Japán).
Tonhal májából előállított, igen hatékonyan alkalmazható koncentrátumát tiszta A-vitaminnak tartja, és BIOSTERIN-nek nevezi el. Megállapítja telítetlen alkohol jellegét, összegképletét (C 27 H 24 O 2 ) viszont helytelenül adja meg.

 Megállapítják, hogy a halmájolaj oxigén jelenlétében végzett 100 °C feletti hevítésével elveszti vitaminhatását. Ugyanakkor hatásos marad az angolkórral szemben → McCollum (1922): a halmájolajban D-vitamin is van.

Mivel a legaktívabb vitaminhordozó anyagok színesek (vaj, tojássárgája, halolaj, kukorica, paradicsom, barack), a sárga színű karotint számos kutató helytelenül A-vitaminként azonosította.

1930. A karotinoidok felfedezése már a XIX. században elkezdődött, de jelentőségük csak az A-vitaminhoz kapcsolódó kutatások révén nőtt meg. Szerkezetük azonosítása és szintézisük kidolgozása az 1930–40-es években folyó kitartó munkák eredménye.

A karotint 1831-ben Wackenroder különítette el sárgarépából, és nevezte el annak latin neve (Daucus carota) alapján.

Az őszi lomb sárga színét adó xantofill (lutein) nevű pigmentet először Berzelius állította elő kristályos formában 1837-ben.

A likopint, a paradicsom (Lycopersicum exculentum) piros színanyagát elsőként Hartsen kristályosította ki 1873-ban.

Willstätter meghatározza előbb a karotin (1907), majd a likopin és a xantofil helyes összegképletét (1914); részben e munkákért 1915-ben Nobel-díjat kapott.

karotin: C 40 H 56
likopin: C 40 H 56
xantofill: C 40 H 56 O 2

1928. Karrer és mtsai (Zürich). Tiszta, kristályos karotint használva bizonyítja Steenbock állítását, hogy a karotinnak A-vitamin-hatása van.

1929. Karrer és mtsai (Zürich).
Kukoricából (Zea mays) zeaxantint különít el, és vizsgálja vitaminhatását.

1929-30. Euler és mtsai.
A karotin és származékai tulajdonképpen A-provitaminok (Moore), melyek a szervezetben alakulnak át vitaminná (Drummond és mtsai).

1930. Karrer és mtsai (Zürich)
Vizsgálja a likopin vitaminhatását. Megállapítja a likopin szerkezeti képletét, felismerve, hogy 8 izoprén-egységből épül fel.

1931. Kuhn.
Bebizonyítja, hogy a tojássárgája színanyaga azonos a sárga ibolya (Viola lutea) színanyagával: mindkettő luteint tartalmaz.

1931-1933. Karrer és mtsai (Zürich).
Az A-vitamin izolálása viszonylag tiszta – de nem kristályos – formában csukamájolajból.

1931. Kuhn.
Kimutatja, hogy a karotin nem egységes, hanem 3 vegyület keveréke. A Cvet által 1903-ban felfedezett kromatográfiás módszer bevezetésével és továbbfejlesztésével 1931 és 1933 között sikerül elkülönítenie az a-, b- és g-karotint. Megállapítja, hogy a b-karotin vitaminhatása kétszer akkora, mint az a-karotiné vagy a g-karotiné.

1931. Karrer.
Katalitikus hidrogénezési és oxidatív lebontási reakciókból következtet a b-karotin poliizoprén-vázas szerkezetére.

1933. Karrer és mtsai
Meghatározzák az A-vitamin szerkezeti képletét. Megállapítják, hogy az A-vitamin a szervezetben a b-karotin kettéhasadásával alakul ki.

1937. Kuhn és Morris.
Az A-vitamin szintézise b-jonon kiindulási anyagból.

1937. Heilbron.
Az édesvízi halak májából készül kivonat is rendelkezik A-vitamin-aktivitással, de a tengeri halak májkivonatához képest kevésbé hatékony.

Az A2 -vitamin

1952. jones.
Az A 2 -vitamin a 3,4-dehydro retinolnak felel meg.

1938-1939. Wald.
A békaszemben egy sárga színű karotinoid található. A retinénnek elnevezett vegyület később retinalnak bizonyult.

1947. Arens, Isler és mtsai.
A-vitamin-szintézisek az ipari méretű gyártáshoz (gyógyszeripar) Cawley és mtsai.

1950. Karrer és Eugster.
A b-karotin szerkezetigazoló szintézise.

1952-1957. Wald és Hubbard.
Az A-vitamin (retinol) szerepének felderítése a látás mechanizmusában.

1967. Blomstrand és Werner.
Igazolják, hogy a b-karotin a C 15 = C 15’ kettőskötés között hasad retinollá.

1972. Olson.
A karotin-15, 15’-dioxigenáz specifikus a b-karotin hasítására.

1989. Vogt.
A duplaszárnyú lepkék szemében felfedezi az A 3 -vitamint (3-hidroxi-retinol), melyet aztán különböző légyfajták és ún. héjas állatok szemében is kimutatnak.

1937. Paul Karrer:
kémiai Nobel-díj „a karotinoidok és flavinok, az A- és B 2 -vitamin kutatásaiért” 

1938. Richard Kuhn:
kémiai Nobel-díj „a karotinoidok és vitaminok kutatásáért”

1967. Georg Wald:
orvosi és biológiai Nobel-díj „a látás elsődleges retinális vegyi és élettani folyamatainak vizsgálataiért”

Kémiai szerkezet, lehetséges átalakulások

Az A-vitamin izoprén-egységeket és b -jonon-gyűrűt tartalmazó, többszörösen telítetlen, konjugált szerkezetű, egyértékű alkohol.

Kémiai összetétel szempontjából kétféle A-vitamint ismerünk: az A 1 -vitamin (retinol, C 20 H 29 -OH) tengeri halak májában és szemében található, az A 2 -vitamin (dehidro-retinol, C 20 H 27 -OH) viszont az édesvízi halakban fordul elő. Érdemes megemlíteni, hogy a tengeri és édesvízi halak között átmenetet képező Eurythalin halfaj szeme mind az A 1 -, mind az A 2 -vitamint tartalmazza.

Az A 2 -vitamin humán élettani hatása kisebb, csak mintegy 30–40% az A 1 -vitaminéhoz képest. Az 1990-es években felfedezték, hogy egyes lepkefajok és héjas állatok szemének látási mechanizmusában 3-hidroxi-retinol (lásd alább) működik, melyet A 3 -vitaminnak neveztek el.

 Tulajdonságok

Az A-vitaminok zsírban oldódó, induktív vitaminok. Szerkezetüket tekintve 20 szén-
atomos telítetlen alkoholok, melyek molekulájában egy b -jonon gyűrűhöz két izoprén
egységből álló telítetlen oldallánc kapcsolódik. Valamennyi kettőskötés konfiguráció-
ja transz. (A kevésbé stabil cisz-változat a látás molekuláris folyamatában fordul elő.)

A konjugált kettőskötések miatt az A-vitaminok kémiai behatásokra, oxidációra,
redukcióra (hidrogénezés), napfényre, UV-fényre érzékenyek. Viszonylag könnyen
észteresednek. Szobahőmérsékleten kristályos állapotúak, olvadáspontjuk 63-64°C.
Savas közegben izomerizálódnak és elvesztik aktivitásukat; a lúgos közeget ellenben
jól bírják.

Mindkét forma a szervezetben biológialag aktív, a retinal a látás mechanizmusában
játszik szerepet, a retinsav pedig a növekedésre és az immunrendszerre hat.
Az élő szervezetekben az A-vitamin gyakran észter-formában van jelen; általában
hosszú láncú zsírsavakkal, leggyakrabban palmitinsavval észteresedik. Az észter-for-
mák biokémiai hatása jobb, mint az alkohol-formáé. További praktikus szempont,
hogy az észter-alak halmazállapota olajos folyadék, ami pl. injekcióban való adagolást,
kényelmesebb felhasználást tesz lehetővé.